Токсичність проносних

Стимулюючі проносні засоби діляться на дві основні групи речовин:

• рослинні екстракти сенни
• алое
• жостеру
• похідні дифенілметану.

Антраглікозиди

Рослинні екстракти сенни найбільш вивчені щодо безпеки застосування, що відображає комерційну значимість екстрактів сенни і також пов'язано з відкликанням з ринку синтетичного антрахінонового похідного дантрону в 1987 через його мутагенних властивостей. В результаті були докладно вивчені мутагенні та генотоксичні властивості сенни та її похідних.

Перші докази потенційно небезпечних ефектів стимулюючих проносних препаратів з'явилися у 1968 та 1972 роках, і надалі були вивчені Steer & ColinJones, Riemann et al, Riemann & Schmidt. Результати цих досліджень показали, що антрахінонвмісні проносні засоби викликають дегенеративні зміни нервової системи товстого кишечника. Дослідження, проведені останнім часом, продемонстрували складнішу картину.
Hietala та ін. запропонували розрізняти очищені та неочищені препарати сенни, оскільки була виявлена ​​можливість віддиференціювати проносні та токсичні ефекти різних препаратів сенни. У той час як очищені препарати практично нешкідливі, типові неочищені форми містять більш токсичні (в 3 - 5 разів) добавки, але мають менший проносний ефект. Однак у цих дослідженнях розглядалася лише гостра токсичність (24 години) та використовувалися дуже великі дози.

Мутагенність неочищеної сенни та її глікозидів досліджувалась Sandnes et al. з використанням різних штамів Salmonella typhimurium. В цілому, дані вказують на те, що глікозиди очищеної сенни не мають мутагенного потенціалу. Виняток становив штам ТА 102, у якого виявилася слабка, але, безперечно, дозозалежна частота мутацій. Неідентифіковані компоненти, що входять до складу засобів з неочищеної сенни, виявляли невисоку, але дозозалежну мутагенність (вище ТА 98), яка була розцінена як біологічно значуща. Імовірно, мутагенними компонентами є флавоноїди. Автори роблять висновок про краще використання глікозидів очищеної сенни перед екстрактами з неочищеної сенни.

Емодин - антрахінон з різних рослинних екстрактів, що використовуються як проносні засоби, виявляє мутагенність, але мутагенність його залежить від системи активації, що не є у ссавців. Bosch та інші. виявили, що незважаючи на позитивний тест, проведений на штами сальмонел, емодин становить відносно малий ризик для прояву мутагенності у людини. Murakami та ін. (47) виявили, що речовина гідроксиемодин (1, 3, 8 - тригідрокси - 6 - гідроксиметилантрахінон) мутагенна для сальмонели, враховуючи наявність у неї системи активації (Р450). Значення цього факту для мутагенності людини не було обговорено. Mori та ін. після хронічного введення 1-гідроксиантрахінону щурам спостерігали виражений канцерогенний ефект на шлунок, печінку та товсту кишку.

Дослідження на штамах сальмонел і тканинних культурах щурів екстракту Rhamnus frangulae (кора жостеру, каскара) показало, що це засіб генотоксичний. Епідеміологічні докази причинних зв'язків між неправильним використанням антраглікозидів та колоректальним раком були отримані Siegers et al у проведеному ними великому колоноскопічному дослідженні, що складається із двох частин.

У ретроспективному дослідженні 3049 пацієнтів та проспективному дослідженні 1095 пацієнтів, які пройшли діагностичну колоноскопію, автори виявили підвищений ризик розвитку колоректальної карциноми у хворих, які використовували антрахінонові проносні препарати тривалий час. Дане твердження ґрунтується на тому факті, що наявність Pseudomelanosis coli є типовою ознакою зловживання цими речовинами. Під час обговорення результатів дослідження автори також взяли до уваги, що у розвитку колоректального раку можуть відігравати роль також інші чинники, наприклад, запор чи особливості харчування, такі як значне споживання жирів. Описані фактори ризику були добре відомі з досліджень на гризунах. Проте, автори підкреслюють, що наявність Pseudomelanosis coli є проявом лише зловживання проносними засобами. Стаття не містить інформації про можливі відмінності між екстрактами очищеної та неочищеної сенни. Однак, оскільки дослідження проводилося в Німеччині, де практично використовуються тільки препарати неочищеної сенни, наявність ризику раку колоректального можливо пов'язана з присутністю в них канцерогенних речовин.

Фармакологічні та токсикологічні дані щодо антралікозидних проносних засобів надані Westendorf. Активним діючим початком даних препаратів є антрони, які під впливом бактерій розщеплюються антраглікозиди і які, очевидно, стимулюють синтез простагландинів. Дія антронів може бути причиною виявленого автором запального процесу. Антрони також набагато цитотоксичніші, ніж антраглікозиди, і за цією ознакою можуть порівнюватися з цитостатиками. Загалом, за результатами досліджень було зроблено висновок, що тривале використання цих препаратів спричиняє значний ризик розвитку ускладнень. Однак попередження проти тривалого використання цих засобів не запобігає зловживанню ними. Автор підкреслює, що ризик є не короткочасним або нерегулярним використанням, а хронічним — у токсикологічному сенсі — застосуванням цих ліків.

У багатьох дослідженнях, у яких не було виявлено факторів ризику, пов'язаних із застосуванням проносних засобів, неодноразово згадується, що висновки досліджень належать лише до короткочасного використання. Muller та ін. виявили генотоксичні ефекти емодину, алоеемодину і дантрону на культурах клітин ссавців. Слабкий генотоксичний ефект сіннозиду В і реіна був виявлений Mukhopadhyay et al. у клітинах кісткового мозку мишей. Mereto та ін. виявили ознаки канцерогенної дії даних засобів на товстий кишечник щурів.

Patel та ін. описали випадок 18-річної хворої з лейоміосаркомою тонкого кишечника; в анамнезі захворювання відзначалося тривале використання дантрона у дитячому віці. Van Gorkom та ін. повідомили, що у хворих, які проходили підготовку до колоноскопії з використанням препаратів сенни та поліетиленгліколю (ПЕГ), порівняно з пацієнтами, які застосовували лише ПЕГ, було знайдено значне збільшення кількості мононуклеарних інфільтратів у власній платівці слизової оболонки кишки. Раніше Kleibeuker et al. спостерігали дуже високий рівень проліферації в кишці сигмовидної після очищення кишечника антрахінонами. Відповідно до результатів останніх досліджень, екстракти сенни високого ступеня очищення, додані до вмісту клізми, викликають масивну втрату клітин, утворення коротких крипт і збільшення клітинної проліферації, порівняно з клізмами без сенни. Ці дані розглядаються як пояснення можливого механізму передбачуваного канцерогенного ефекту хронічного застосування сіннозидів.

Інші дослідження не виявили зазначеного вище ефекту. Розвиток толерантності до препаратів та гіперальдостеронізм після хронічного лікування сіннозидом щурів також не відзначалися. Дослідження Tzavella та ін. залишили невирішеним питання про те, чи знижені концентрації VIP і соматостатину в товстому кишечнику щурів результатом хронічного введення великих доз антраглікозидів, що відображає пошкодження ентеричної нервової системи, або безпосередньо пов'язані з фармакологічною дією препаратів.

За мутагенністю екстракти сенни (та інших рослин) можуть бути, ймовірно, розділені на дві групи: у той час як очищена сенна виявляє мутагенний потенціал тільки у сальмонел, але не у ссавців, інші складові екстрактів мають певний мутагенний потенціал і, отже, повинні бути усунені з препаратів, призначених для застосування.
У дослідженнях на гризунах Lyden-Sokolowski та ін. не спостерігали канцерогенного ефекту сіннозидів на щурах, a Siegers et al. продемонстрували, що сіннозиди не викликають зростання індукованої диметилгідразином колоректальної пухлини у мишей.

Метаболіти антрахінонів можуть абсорбуватися та потрапляти в ентерогепатичну циркуляцію. Значна частина введеного препарату накопичується переважно у нирках і елімінується дуже повільно. Міжнародна наукова дослідницька група наполегливо радить утриматися від щоденного прийому таких стимулюючих проносних засобів як антраглікозиди, бісакодил та фенолфталеїн. Некоректний, довготривалий прийом та щоденне використання може спричинити взаємодію між проносними препаратами та різними макромолекулами у нирках. В епідеміологічному дослідженні автори досить несподівано виявили підвищений ризик розвитку карциноми, особливо сечового тракту, у осіб, які застосовували антраглікозиди (показник ризику 1.99) та похідні дифенолметану (показник ризику 2.03).

Описані також не тільки мутагенні та генотоксичні ефекти рослинних проносних засобів, але й спричинені ними структурні та функціональні розлади.

Тоді як Hietala et al. рекомендують проводити різницю між очищеними та неочищеними екстрактами, Dufour & Gendre радять диференціювати вільні антрахінони та їх глікозиди. Ці дослідники виявили явні відмінності: глікозиди антрахінону не впливають на клітинні структури, тоді як вільні антрахінони (1 - 8 - дигідроксиантрахінон = дантрон) викликають дегенеративні зміни нервових закінчень.

Необхідно звернути увагу на заклик Американського комітету з лікарських препаратів та харчових добавок (FDA) проводити інтенсивні дослідження, у тому числі роботи з виявлення ефектів компонентів, що містяться в екстрактах сенни (80). FDA вказує на те, що зберігаються сумніви у тому, чи не несуть «чисті» сіннозиди А та В ризику для здоров'я пацієнтів.

Деривати дифенілметану

Фенолфталеїн – це найстаріший представник цієї групи препаратів, яка також включає бісакодил та пікосульфат натрію. Канцерогенні та токсичні ефекти фенолфталеїну в даний час настільки добре відомі, що цей препарат знятий з виробництва в США, Канаді та Італії, а в деяких країнах виробники знищили запаси цього препарату. Канцерогенність та токсичність фенолфталеїну доведена численними дослідженнями. Описано канцерогенні ефекти фенолфталеїну на різні тканини, включаючи нирки, а також шкідливу дію на ДНК. Таким чином, виникає питання: чи справді стимулюючі синтетичні проносні засоби безпечніші, ніж проносні засоби рослинного походження? Деякі виробники замінили фенолфталеїн на сенну. У 1998 р. FDA замовило дослідження з мутагенності бісакодила, враховуючи його схожість із фенолфталеїном. На початку 1999 р. FDA офіційно заборонило фенолфталеїн у США.

Є також питання про токсичність інших стимулюючих проносних засобів, наприклад, бісакодила або сенни. Бісакодил, введений ректально, може спричинити запалення слизової оболонки прямої кишки. У щурів бісакодил, ймовірно, сприяє уролітіазу, a Toyoda et al. спостерігали порушення проліферації слизової оболонки сечового міхура. Wu та ін. (88) згадують про випадок утворення конкрементів сечостатевого тракту, який послідував за зловживанням бісакодилом. Берлінське дослідження епітеліальної карциноми виявило значне збільшення частоти розвитку раку сечових шляхів серед хворих, які використовували антраглікозиди, бісакодил та пікосульфат натрію; Вживання фенолфталеїну в Німеччині відносно рідко, тому достатніх даних щодо препарату немає. Частота карциноми сечових шляхів (нирки, сечоводи, сечовий міхур) була значно вищою у пацієнтів, які приймали хімічні або рослинні проносні засоби (показники ризику 1.99 – 2.03). Так само як у дослідженні Siegers et al. ризик не був настільки вираженим, щоб мати клінічне значення; мабуть, ці фактори ризику виявляються лише у великомасштабних дослідженнях.

Різні захворювання, спричинені стимулюючими проносними засобами

Silk et al., Levine та ін., Armstrong та ін., FitzGerald & Redmond і Fichter & Chlond повідомляють про розвиток гіпертрофічних остеоартропатій, що послідували за тривалим вживанням стимулюючих проносних засобів. Інші роботи описують розвиток геморагічного коліту після прийому сіннозиду А і В, гепатиту після зловживання сенною, контактного дерматиту, спричиненого дантроном. Nishikawa та Kast виявили, що пікосульфат натрію, залежно від дози, зменшує ріст та швидкість мітозу в клітинних культурах печінки людини. У популяційному дослідженні використання проносних засобів у Німеччині Knopf et al. знайшли докази, що концентрація сироваткового калію в осіб, які приймали проносні, значно нижчі, ніж у людей, які їх не приймали.

Лактулоза

Лактулоза - це дисахарид (4-0-bD-галактопіранозіл - D - фруктоза), що не розщеплюється в тонкому кишечнику ссавців. Лактулоза всмоктується тільки в малих кількостях (0.2 - 2.8%) та у незмінному вигляді визначається в сечі. Таким чином, лактулоза, як і харчова клітковина, досягає товстого кишечника, де повністю переробляється в коротколанцюгові жирні кислоти, Н2 та СО2, цукролітичними бактеріями, зокрема, біфідо- та лактобактеріями.

Лактулоза використовується у лікуванні запорів вже понад 40 років та 30 років – у лікуванні печінкової енцефалопатії (ПСЕ). Дози, що застосовуються в останньому випадку, у чотири рази перевищують дози, що застосовуються для лікування запорів. Хворі з ПСЕ, які часто та постійно застосовують лактулозу, знаходяться під постійним наглядом лікарів, на відміну від осіб, які приймають інші проносні засоби. За весь час застосування лактулози не було отримано жодних прямих чи непрямих доказів наявності у неї мутагенних, генотоксичних чи тератогенних ефектів. У моделях на тваринах (щури та кролики) також не виявлено тератогенних та токсичних ефектів, впливу на репродукцію, навіть при застосуванні високих доз.

Огляд чотирьох публікацій, присвячених гіпернатріємії, що спостерігається при викликаній лактулозою діареї, було зроблено Conn & Bircher. У всіх описаних випадках хворі з ПСЕ отримували високі або дуже високі дози лактулози, проте лікарі не звернули уваги на рідке рідке випорожнення у пацієнтів. Автори огляду цих публікацій роблять такі висновки: термін гіпернатріємія у даному контексті некоректний; вірніше було б розцінювати описуваний стан як частину синдрому дегідратації, а не як побічна дія препарату.

Загалом можна з упевненістю заявити, що найкраще про безпеку лактулози як проносного засобу свідчить той факт, що немає публікації на цю тему. Conn & Bircher  із цього приводу роблять наступний коментар: «Глава, присвячена розвитку ускладнень при використанні лактулози, буде дуже короткою. Незважаючи на побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, цей неперетравний вуглевод та продукти його біодеградації не утворюють жодних токсичних речовин». Nunez і Robinson вважають лактулозу одним із найбезпечніших проносних засобів. Фармакологія лактулози показує, що цей синтетичний дисахарид має ефективну пребіотичну дію.

Дискусія та висновок

Проносні засоби мають виражений потенціал зловживання. Так як препарати продаються без рецептів, лікарі не можуть впливати на частоту вживання ліків пацієнтами, ні на дозу. Найчастіше відбуваються зловживання стимулюючими проносними засобами, тому вони щодо дешеві і природа їхнього ефекту така, що вони здаються споживачам найбільш відповідним продуктом. Стимулюючі засоби хімічного та рослинного походження безперечно можуть бути розцінені як фармакологічно активні та хімічно агресивні речовини.

Цікаво відзначити, що немає жодних даних про зловживання лактулозою та ПЕГ. Лактулоза вперше стала використовуватися як проносний засіб для дітей 40 років тому, за цей період не надійшло інформації про будь-який ризик або потенціал зловживання. Так як лактулоза не має токсичної дії, то даний лікарський препарат є одним з безпечних проносних і придатний для тривалого застосування. Пребіотична дія лактулози також є додатковою позитивною властивістю препарату, яким не володіють інші проносні засоби, що особливо важливо при тривалому застосуванні.

Література:

1. Johanson JF. Sonnenberg A, Koch TR: Clinical epuiemiology of chronic constipation. J Clin Gastroenterol, 1989; ІІ: 525-36
2. Read NW, Celik AF, Katsinelos P. Constipation and incontinence in the elderly. J Clin Gastroenterol, 1995; 20: 61-70
3. Whitehead WE., Chaussade S, Corazzian E. Kumar D: Report of international workshop on management of constipation. Gastroenterology International, 1991; 4: 99-113
4. Heaton KW, Radvan 3, Cripps H et al. Gut, 1992, 33: 818-24
5. Haran D, Gunvitz JH, Avorn J et al. Findings from the national health survey and clinical implications. Arch Intern Med, 1996; 156: 315-20
6. Whitehead WE, Drinkwater D, Cheskin LJ et al. JAm Geriatr Soc, 1989; 37: 423-9
7. ConnellAM, Hilton C, Irvine G: BrMedJ, 1965; 2: 1095-9

  8.Фрідтьоф Халлманн Med Sci Monit, 2000 №6(3), 618-628